作者|程晓昆 仇俊新 王娅莉 马苗锐 刘月 王会娟

内容来源|中国医药工业杂志 2019.09

摘 要

本文通过研究我国仿制药一致性评价的背景、国家政策、实施进程等内容，指出此项工作的意义及研究的核心，参考其他国家一致性评价的现状，重点介绍了体外溶出实验在仿制药一致性评价中应用的重要性、体外溶出一致与体内生物等效的关系，进而说明了溶出方法的建立、验证过程中的要点内容，结合作者在实际工作中的认识和遇到的问题，为仿制药一致性评价工作的实施提供思路、方法。

相比原研药，仿制药具备研发投入少、上市周期短、药品价格低等特点。

我国是仿制药大国，但早期批准上市的仿制药并没有强制要求与原研药进行一致性评价，随着行业的迅猛发展，仿制药与原研药在质量和疗效上均显现出差异，企业不同批次产品之间存在疗效差异，甚至出现同一药物国产与进口的治疗效果相差巨大的问题，如二甲双胍仿制品与原研药相差较多。

如何根本性地提升我国仿制药的质量，如何有效地实现仿制药对原研药的临床替代，是我国仿制药一致性评价工作的重中之重。

体外溶出行为比对能客观反映仿制药与参比制剂的特点、区分不同制剂工艺及原辅料差异，在仿制药一致性评价中是不可或缺的重要内容。

1、一致性评价工作的核心

2015 年8 月18 日国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[ 国发[2015]44号] 将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。

原研药在上市过程中，进行了充分的确证性临床研究，其安全性和有效性得到了证实，即使原研药由于开发年代已久，而在开发过程中存在这样或那样的不足，但在上市后产品的生产过程中，无论是原研药的工艺改进、产地变更、规模改变，还是仿制药的开发，均需要和原研药在临床研究中保持药学等效和生物等效。

仿制药只有满足与原研药药学等效和生物等效，才能证明其安全性和有效性，才能实现在临床应用上的“替代”。因此，如何保证仿制药与原研药药学等效和生物等效是一致性评价工作的核心内容。

1.1 药学等效药

药效学等效主要为相同的晶型、处方组成、活性成分、有关物质种类、剂型、规格、给药途径、临床适应证、符合同样或可比较的质量标准等。药品物质基础的一致性是仿制药与原研药一致的基础。

1.2 生物等效

生物等效主要为在相同的实验条件下，受试者单次或多次服用相同剂量的受试制剂和参比制剂后，受试制剂中药物被人体吸收的速度和吸收程度与参比制剂的差异在规定范围内。

通常情况下，同一个化合物在生物体内的分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构本身决定的;而药品在体内的崩解释放则会因制剂种类不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生产工艺不同而有所差别。

同种给药途径的2 种制剂，即使生物等效，也不是药学等效，而是药学可替代物。

另外，如果仿制药的色泽、形状、口感、味觉等与参比制剂存在差别，也可能导致临床上吞咽困难或依从性不佳，造成安全性或有效性问题。

2、各国一致性评价情况

国际上很多先进国家和地区对仿制药的审评重点是仿制药在疗效上必须与原研药一致，但具体要求和做法有些不同。

2.1 美国

美国FDA 于1989 年完成了对2 500 多种仿制药的药品统计，同时发布“美国橙皮书”，收录了具有与原研药体内生物等效的仿制药。

其试验方案通常使用青壮年的健康人群，研究顺序为:药代动力学研究、药效学研究、临床研究和体外研究。

其结论成立隐含2 个前提:① BE 是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标;②在健康人群中取得的BE 研究数据对患者是等同的。部分学者认为其结论具有局限性，因为药物代谢受人体基因多态性影响，其研究数据的范围并不能完全覆盖不同种族、老弱及某些特异性患者的生理状态。

2.2 日本

日本于1998 年进行“药品品质再评价”工程，并发布“日本橙皮书”(《医疗用药品品质情报集( 暨日本药典第三部)》)，收录具有与原研药体外溶出行为一致的仿制药。

文章来源：《药品评价》 网址: http://www.yppjzzs.cn/zonghexinwen/2020/1013/820.html