皮肤局部外用仿制药研发和评价用参比制剂选择的一般考虑

Considerations on the selection of reference listed drugs for theresearch and evaluation of topical dermatologic generic drugs

来源

中国新药杂志, 2019 年第28 卷第6 期

作者

郭涤亮，王亚敏，马玉楠

国家药品监督管理局药品审评中心

摘要

本文参考国内外相关技术指导原则及文献，结合国内外监管机构对皮肤局部外用仿制药(TDGDs) 的评价要求，并通过阿昔洛韦乳膏的实例，分析该类药物参比制剂( RLDs) 选择的审评考虑，以期为国内仿制药企业和监管机构提供参考。

皮肤局部外用药物多为半固体剂型，如软膏、乳膏和凝胶。该类药物需要将活性成分递送到皮肤从而产生局部治疗作用，而治疗作用主要取决于递药的3 个过程:

① 活性成分从基质中释放到第一层生物屏障---角质层。

② 渗透/扩散于角质层或其他皮肤层。

③ 在作用部位产生期望的药理作用[1]。

其起效过程具有很强的变异性，从而影响药物的安全性和有效性，因此对于皮肤局部外用仿制药( TDGDs) 的开发和评价，与参比制剂( RLDs) 的质量和疗效对比研究十分关键。

RLDs 是仿制药研发和一致性评价的标杆，开展仿制药研发和一致性评价面临的首要问题就是RLDs 的选择。为规范仿制药RLDs 的选择，原国家食品药品监督管理总局( CFDA) 发布《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》和仿制药参比制剂目录，并建立了《中国上市药品目录集》制度。

但我国参比制剂目录及相应管理制度还处在初建阶段，并且CFDA 发布的仿制药参比制剂目录( 目前共十一批) 和《中国上市药品目录集》目前收录的品种主要为口服固体制剂，而皮肤外用仿制药研发企业在RLDs 的选择上存在诸多困惑。

本文在查阅国内外相关技术指导原则和文献的基础上，对TDGDs研究和评价用RLDs 选择的要求进行分析探讨。

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对TDGDs 的评价考虑

国内外监管机构对TDGDs 的评价考虑不尽相同，其对TDGDs 的评价要求可以有助于分析和理解不同监管机构对该类仿制药RLDs 选择的要求和考虑。

我国尚未专门发布该类仿制药的研究和评价的指南，目前只能借鉴国外监管机构的评价要求进行研究和评价。

FDA 对于TDGDs 的评价要求也是不断明确和完善的，总体的评价考虑是在药学等效( pharmaceutical equivalents，PE) 前提下，证明其与RLDs 生物等效( bioequivalence，BE) ，通常证明BE 有体外研究和体内研究2 种方案供选择，并可采用体外研究替代体内研究。

体外研究的评价要求也日益明朗，FDA近期发布的生物等效性研究指导原则基本遵循《阿昔洛韦乳膏研究指导原则草案》[2]的评价考虑，即在保证与RLDs 处方组成( Q1) 和用量( Q2) 等同的前提下，通过特性表征、体外释放实验( in vitro release test，IVRT) 、体外透皮实验( in vitro permeation test，IVPT)并结合包装系统等对比研究最大程度地保证微观结构特性( Q3) 等同[3]。

EMA 于2015 年发布《局部外用药物质量和等效性研究指南的概念性文件》[4]，在此之前也并未明确局部外用仿制药的评价要求。

该概念稿中指出对于局部外用药物在处方、剂型、生产工艺及产品使用中较小的变化就有可能对其有效性和安全性产生显著影响，通常临床试验是证明治疗等效的必要手段，虽然也存在其他手段，但大多数时候这些其他方法缺乏准确性、灵敏度或体内体外相关性。

目前，对于大多数局部外用仿制药仅与RLDs 存在PE 关系是不足以评估是否能达到治疗等效，还应进一步要求定性和定量处方组成、微观结构、物理性质、产品性能和使用等方面与RLDs 等同。

从这份概念性文件可以看出，EMA 已经意识到对于局部外用仿制药，仅保证PE 是不够的，也倾向于与FDA 类似的保持最大程度的Q1，Q2 和Q3 等同的评价考虑。

文章来源：《药品评价》 网址: http://www.yppjzzs.cn/zonghexinwen/2020/0907/652.html