对上市药品再评价能够促进安全、有效、经济、适当用药，优化药物治疗决策。在发达国家，均有科学系统的药品再评价制度，以及专业的药品评估机构对已上市药品定期评价，为临床合理用药和制订药品保险目录提供参考[1]。而我国缺少相应的药品评价标准和评价机构。由中国药学会医院药学专业委员会和人社部社会保障研究所共同负责组织编写的《中国药品综合评价指南参考大纲》建立了药品安全性、有效性、顺应性及药物经济学等9个方面的药品评价方法学，是一套适合中国特色的，同时具有可操作性的药品综合评价体系。笔者所在的团队以2015年新发布的《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)为依据，对目前上市的唯一一种环脂肽类抗菌药物达托霉素进行了综合评价，一方面期盼通过对《中国药品综合评价指南参考大纲》的具体实践来检验该指南的实际应用价值；另一方面期盼为临床和社保部门提供适应我国国情的达托霉素的综合性评价信息。本文介绍的是达托霉素的有效性评价部分。 达托霉素是第一个用于临床的环酯肽类抗生素，目前批准的适应症包括：①达托霉素4mg/kg用于复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)和②达托霉素6mg/kg用于金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症)，以及伴发的右侧感染性心内膜炎。说明书外用法包括骨骼感染(骨关节感染或骨髓炎)、复杂性泌尿道感染、导管相关性感染、中枢神经系统感染等。但目前尚未找到有关达托霉素治疗导管相关性感染、中枢神经系统感染等疾病的RCT试验报道，本文对达托霉素说明书外用法的有效性评价仅为骨骼感染(骨关节感染或骨髓炎)和复杂性泌尿道感染。 1 复杂性皮肤及软组织感染 1.1 达托霉素用于cSSSI的指南推荐情况2003年9月美国FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素用于治疗复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)，2009年9月在中国上市。目前已有多个指南/专家共识推荐达托霉素用于cSSSI的治疗(表1)。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐糖肽类、达托霉素和利奈唑胺用于治疗严重cSSSI或者有菌血症高度风险的住院患者(IA)；蜂窝组织炎/外科伤口感染患者需要在院外长期使用静脉抗菌药物治疗时，也可选用达托霉素(IB)。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐达托霉素(4mg/(kg?d))用于治疗住院患者的cSSSI(A-I)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中对于较严重cSSSI或者有菌血症高度风险的患者，建议应用静脉输注糖肽类、利奈唑胺或达托霉素(IB)。 1.2 达托霉素治疗cSSSI获得证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗cSSSI有效性的系统评价和RCT文献报道，结果见表2。Bliziotis等[5]共纳入3篇RCT和1篇前瞻性队列研究进行荟萃分析，其中包括1557名cSSSI患者。荟萃分析结果显示，达托霉素治疗cSSSI的临床治愈率与对照药物(万古霉素或半合成青霉素)不存在显著性差异(OR 1.34；95% CI 0.38，4.66)。Arbeit等[6]总结两个多中心RCT试验(DAP-SST-98-01和DAP-SST-99-01)，结果提示达托霉素和对照组治疗cSSSI的有效率分别为83.4%和84.2%。而Pertel等[7]对比达托霉素和万古霉素治疗蜂窝组织炎/丹毒的临床治愈率分别为94.0%和90.2%。另一项IIIb期试验的结果显示，达托霉素治疗cSSSI的有效率为89.0%，而对照组的有效率为83.3%[8]。Aikawa等[9]在一项治疗耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起的SSSI试验中发现，达托霉素的治愈率为81.8%，对照组万古霉素的治愈率84.2%。Katz等[10]以高剂量达托霉素(10mg/(kg?d))治疗cSSSI，其临床成功率为89.7%。以上RCT试验均表明达托霉素治疗cSSSI的临床效果与对照组不存在显著性差异。 表 1 达托霉素治疗复杂性皮肤及软组织感染指南推荐情况Tab 1 The recommendations of daptomycin for treatment of cSSSI备注：a：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom[2]推荐强度Aa1baClinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children[3]Aa1ba耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba1ba 表 2 达托霉素治疗cSSSI有效性证据总结表Tab 2 Clinical evidences of daptomycin for treatment of cSSSI备注： a：半合成青霉素包括氯唑西林、萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林。b：半合成青霉素包括苯唑西林、氯唑西林和氟氯西林。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Bliziotis 2010[5]585/774静脉注射达托霉素万古霉素或半合成青霉素a—临床治愈率OR 1.34; 95% CI 0.38 to 4.66 Arbeit 2004[6]446/456达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素或半合成青霉素a3临床治愈率83.4% vs 84.2% Pertel 2009[7]50/51达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素3临床治愈率94.0% vs 90.2% Konychev2013[8]73/30达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素或半合成青霉素a5临床治愈率89.0% vs 83.3% Aikawa2013[9]55/19达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素(1g q12h)3临床治愈率81.8% vs 84.2% Katz 2008[10]39/39达托霉素(10mg/kg, qd)万古霉素(1g q12h)4临床有效率89.7% vs 97.4% 2 金黄色葡萄球菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎 2.1 达托霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎指南推荐情况2006年FDA批准了达托霉素新的适应症，用于治疗金葡菌菌血症和心内膜炎。目前已有多个指南/专家共识推荐达托霉素用于菌血症或心内膜炎的治疗(表3)。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐达托霉素可以作为糖肽类的替代抗生素用于治疗菌血症或右侧心内膜炎(II)。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐达托霉素(6mg/(kg?d))治疗非复杂性菌血症的疗程至少在2周以上(A-I)，治疗复杂性菌血症的疗程为4～6周，治疗心内膜炎的疗程为6周(A-I)；同时也推荐高剂量达托霉素(8～10mg/(kg?d))用于治疗复杂性菌血症或心内膜炎(B-III)。此外，儿童患有菌血症和心内膜炎时也可以考虑使用达托霉素(6～10mg/kg qd) (C-III)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中指出达托霉素治疗葡萄球菌菌血症及感染性心内膜炎与万古霉素疗效相当，达托霉素可以作为万古霉素的替代选择(Ⅱ类)。2010年国内《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》中推荐达托霉素(6mg/(kg?d))用于治疗耐万古霉素肠球菌感染的菌血症和心内膜炎(Ⅱ-2)。2009年欧洲心脏病学会(ESC)感染性心内膜炎预防、诊断和治疗指南[11]中指出耐万古霉素的金葡菌菌血症可考虑使用达托霉素，但由于缺少最终的研究结果，未给出推荐强度和证据级别。 2.2 达托霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗菌血症或心内膜炎有效性相关的系统评价和RCT文献报道，筛选后得到4篇RCT文献[13-16]，但4篇文献数据均来自于同一RCT试验(NCT000)。NCT000是一个随机、对照、多国家、多中心的开放性研究，用于验证达托霉素对金黄色葡萄球菌菌血症的有效性。该研究一共入组246名(124本品，122对照药)金黄色葡萄球菌菌血症患者，随机入组到位于美国和欧洲的48个研究中心。结果提示，在ITT人群中达托霉素的有效率为44.2%(53/120)，而对照组治疗的患者中有效率为41.7%(48/115)(差异=2.4%[95%Cl，-10.2，15.1]；PP人群中本品的有效率为54.4%(43/79)，对照药治疗的有效率为53.3%(32/60)(差异=1.1%[95%Cl，15.6，17.8])[15]。 表 3 达托霉素治疗金黄色葡萄球菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎指南推荐情况Tab 3 The recommendations of daptomycin for treatment of bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureusa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom推荐强度Ba2baClinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and ChildrenA1b耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba2ba耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识[12]Ba2ba 表 4 达托霉素治疗金葡菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎有效性证据总结表Tab 4 Clinical evidences of daptomycin for treatment of bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus备注： a：半合成青霉素包括萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林；b：其结果为治疗42天后的有效率。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Fowler 2006[15]120/115达托霉素(6mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或半合成青霉素a(2g q4h)5临床有效率44.2% vs 41.7%b 3 骨关节感染/骨髓炎 3.1 达托霉素治疗骨关节感染/骨髓炎指南推荐情况达托霉素用于骨关节感染/骨髓炎尚未列入说明书中，但少量临床和动物实验显示达托霉素治疗骨和关节感染有效，在骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯混合物)中有较好分布[17]。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐骨关节MRSA感染时可选用达托霉素[66mg/(kg?d)](B-II)。 3.2 达托霉素治疗骨关节感染/骨髓炎证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗骨关节感染、骨髓炎或骨脓毒症有效性相关的系统评价和RCT文献报道，结果见表6。Lalani等[18]对NCT000试验中并发骨关节感染的数据进行总结，结果显示6周后达托霉素组与对照组的有效率分别为66.7%和54.5%。Byren等[19]将达托霉素用于人工关节感染，结果显示达托霉素(6mg/kg)组有效率58.3%(14/24)，达托霉素(8mg/kg)组有效率60.9%(14/23)，而对照组有效率为38.1%(8/21)。 4 复杂性泌尿道感染 4.1 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染指南推荐情况 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染尚未列入说明书。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐对于疗MRSA等引起的复杂性泌尿道感染可选用达托霉素(Ⅱ)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中指出，对于复杂的泌尿系感染，建议应用糖肽类或达托霉素治疗(Ⅱ类)。 表 5 达托霉素治疗骨关节感染或骨髓炎指南推荐情况Tab 5 The recommendations of daptomycin for treatment of bone and joint infectionsa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南推荐强度证据基本Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and ChildrenBa2ba 表 6 达托霉素治疗骨关节感染或骨髓炎有效性证据总结表Tab 6 Clinical evidences of daptomycin for treatment of bone and joint infections备注： a：半合成青霉素包括萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Lalani 2008[18]21/11达托霉素(6mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或半合成青霉素a(2g q4h)5临床有效率66.7% vs 54.5% Byren 2012[19]47/21达托霉素(6～8mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或替考拉宁(6mg/kg qd)半合成青霉素3临床有效率59.6% vs 38.1% 表 7 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染指南推荐情况Tab 7 The recommendations of daptomycin for treatment of complicated urinary tract infectionsa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南推荐强度证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom Ba2ba耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba2ba 4.2 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗泌尿道感染有效性相关的系统评价和RCT文献报道，结果见表8。Kurt等[20]通过一个随机、对照、多国家、多中心的开放研究证实达托霉素对复杂性泌尿道感染的有效性。该研究一共有61名(达托霉素组31名，对照组30名)阳性菌感染的复杂性泌尿道感染患者，随机入组到位于9个欧洲和1南非的研究中心。研究结果显示，在MITT人群中达托霉素组细菌性根除率为82.4%(24/29)，而环丙沙星组的细菌性根除率78.6%(22/28)；在CE人群中达托霉素组的临床有效率为93.5%(29/31)，而环丙沙星组的临床有效率为93.3%(28/30)。 表 8 达托霉素治疗泌尿道感染有效性证据总结表Tab 8 Clinical evidences of daptomycin for treatment of complicated urinary tract infections研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Kurt 2004[20]31/30达托霉素(4mg/kg qd)(400mg q12h)5细菌性根除率临床有效率环丙沙星82.4% vs 78.6% 93.5% vs 93.3% 药品有效性的评价主要遵循循证医学的方法，同时对说明书适应症及说明书外用法进行系统评价，为制定药物政策、医疗保险政策、购入新药、药品选择、药品研发和上市等提供依据[21]。本文根据大纲要求对达托霉素进行有效性评价，评价结果提示达托霉素不仅对治疗耐甲氧西林葡萄球菌引起的复杂性皮肤及软组织感染和血流感染(以及伴发的右侧感染性心内膜炎)有效，还能有效治疗骨关节感染和复杂性泌尿道感染，为达托霉素超说明用法提供依据。由此可见，《中国药品综合评价指南参考大纲》对药品有效性的评价客观、全面，而且可操作性强。 对上市药品再评价能够促进安全、有效、经济、适当用药，优化药物治疗决策。在发达国家，均有科学系统的药品再评价制度，以及专业的药品评估机构对已上市药品定期评价，为临床合理用药和制订药品保险目录提供参考[1]。而我国缺少相应的药品评价标准和评价机构。由中国药学会医院药学专业委员会和人社部社会保障研究所共同负责组织编写的《中国药品综合评价指南参考大纲》建立了药品安全性、有效性、顺应性及药物经济学等9个方面的药品评价方法学，是一套适合中国特色的，同时具有可操作性的药品综合评价体系。笔者所在的团队以2015年新发布的《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)为依据，对目前上市的唯一一种环脂肽类抗菌药物达托霉素进行了综合评价，一方面期盼通过对《中国药品综合评价指南参考大纲》的具体实践来检验该指南的实际应用价值；另一方面期盼为临床和社保部门提供适应我国国情的达托霉素的综合性评价信息。本文介绍的是达托霉素的有效性评价部分。 达托霉素是第一个用于临床的环酯肽类抗生素，目前批准的适应症包括：①达托霉素4mg/kg用于复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)和②达托霉素6mg/kg用于金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症)，以及伴发的右侧感染性心内膜炎。说明书外用法包括骨骼感染(骨关节感染或骨髓炎)、复杂性泌尿道感染、导管相关性感染、中枢神经系统感染等。但目前尚未找到有关达托霉素治疗导管相关性感染、中枢神经系统感染等疾病的RCT试验报道，本文对达托霉素说明书外用法的有效性评价仅为骨骼感染(骨关节感染或骨髓炎)和复杂性泌尿道感染。 1 复杂性皮肤及软组织感染 1.1达托霉素用于cSSSI的指南推荐情况2003年9月美国FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素用于治疗复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)，2009年9月在中国上市。目前已有多个指南/专家共识推荐达托霉素用于cSSSI的治疗(表1)。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐糖肽类、达托霉素和利奈唑胺用于治疗严重cSSSI或者有菌血症高度风险的住院患者(IA)；蜂窝组织炎/外科伤口感染患者需要在院外长期使用静脉抗菌药物治疗时，也可选用达托霉素(IB)。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐达托霉素(4mg/(kg?d))用于治疗住院患者的cSSSI(A-I)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中对于较严重cSSSI或者有菌血症高度风险的患者，建议应用静脉输注糖肽类、利奈唑胺或达托霉素(IB)。 1.2达托霉素治疗cSSSI获得证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗cSSSI有效性的系统评价和RCT文献报道，结果见表2。Bliziotis等[5]共纳入3篇RCT和1篇前瞻性队列研究进行荟萃分析，其中包括1557名cSSSI患者。荟萃分析结果显示，达托霉素治疗cSSSI的临床治愈率与对照药物(万古霉素或半合成青霉素)不存在显著性差异(OR 1.34；95% CI 0.38，4.66)。Arbeit等[6]总结两个多中心RCT试验(DAP-SST-98-01和DAP-SST-99-01)，结果提示达托霉素和对照组治疗cSSSI的有效率分别为83.4%和84.2%。而Pertel等[7]对比达托霉素和万古霉素治疗蜂窝组织炎/丹毒的临床治愈率分别为94.0%和90.2%。另一项IIIb期试验的结果显示，达托霉素治疗cSSSI的有效率为89.0%，而对照组的有效率为83.3%[8]。Aikawa等[9]在一项治疗耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起的SSSI试验中发现，达托霉素的治愈率为81.8%，对照组万古霉素的治愈率84.2%。Katz等[10]以高剂量达托霉素(10mg/(kg?d))治疗cSSSI，其临床成功率为89.7%。以上RCT试验均表明达托霉素治疗cSSSI的临床效果与对照组不存在显著性差异。 表 1 达托霉素治疗复杂性皮肤及软组织感染指南推荐情况Tab 1 The recommendations of daptomycin for treatment of cSSSI备注：a：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom[2]推荐强度Aa1baClinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children[3]Aa1ba耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba1ba 表 2 达托霉素治疗cSSSI有效性证据总结表Tab 2 Clinical evidences of daptomycin for treatment of cSSSI备注： a：半合成青霉素包括氯唑西林、萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林。b：半合成青霉素包括苯唑西林、氯唑西林和氟氯西林。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Bliziotis 2010[5]585/774静脉注射达托霉素万古霉素或半合成青霉素a—临床治愈率OR 1.34; 95% CI 0.38 to 4.66 Arbeit 2004[6]446/456达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素或半合成青霉素a3临床治愈率83.4% vs 84.2% Pertel 2009[7]50/51达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素3临床治愈率94.0% vs 90.2% Konychev2013[8]73/30达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素或半合成青霉素a5临床治愈率89.0% vs 83.3% Aikawa2013[9]55/19达托霉素(4mg/kg, qd)万古霉素(1g q12h)3临床治愈率81.8% vs 84.2% Katz 2008[10]39/39达托霉素(10mg/kg, qd)万古霉素(1g q12h)4临床有效率89.7% vs 97.4% 2 金黄色葡萄球菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎 2.1达托霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎指南推荐情况2006年FDA批准了达托霉素新的适应症，用于治疗金葡菌菌血症和心内膜炎。目前已有多个指南/专家共识推荐达托霉素用于菌血症或心内膜炎的治疗(表3)。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐达托霉素可以作为糖肽类的替代抗生素用于治疗菌血症或右侧心内膜炎(II)。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐达托霉素(6mg/(kg?d))治疗非复杂性菌血症的疗程至少在2周以上(A-I)，治疗复杂性菌血症的疗程为4～6周，治疗心内膜炎的疗程为6周(A-I)；同时也推荐高剂量达托霉素(8～10mg/(kg?d))用于治疗复杂性菌血症或心内膜炎(B-III)。此外，儿童患有菌血症和心内膜炎时也可以考虑使用达托霉素(6～10mg/kg qd) (C-III)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中指出达托霉素治疗葡萄球菌菌血症及感染性心内膜炎与万古霉素疗效相当，达托霉素可以作为万古霉素的替代选择(Ⅱ类)。2010年国内《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》中推荐达托霉素(6mg/(kg?d))用于治疗耐万古霉素肠球菌感染的菌血症和心内膜炎(Ⅱ-2)。2009年欧洲心脏病学会(ESC)感染性心内膜炎预防、诊断和治疗指南[11]中指出耐万古霉素的金葡菌菌血症可考虑使用达托霉素，但由于缺少最终的研究结果，未给出推荐强度和证据级别。 2.2达托霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗菌血症或心内膜炎有效性相关的系统评价和RCT文献报道，筛选后得到4篇RCT文献[13-16]，但4篇文献数据均来自于同一RCT试验(NCT000)。NCT000是一个随机、对照、多国家、多中心的开放性研究，用于验证达托霉素对金黄色葡萄球菌菌血症的有效性。该研究一共入组246名(124本品，122对照药)金黄色葡萄球菌菌血症患者，随机入组到位于美国和欧洲的48个研究中心。结果提示，在ITT人群中达托霉素的有效率为44.2%(53/120)，而对照组治疗的患者中有效率为41.7%(48/115)(差异=2.4%[95%Cl，-10.2，15.1]；PP人群中本品的有效率为54.4%(43/79)，对照药治疗的有效率为53.3%(32/60)(差异=1.1%[95%Cl，15.6，17.8])[15]。 表 3 达托霉素治疗金黄色葡萄球菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎指南推荐情况Tab 3 The recommendations of daptomycin for treatment of bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureusa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom推荐强度Ba2baClinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and ChildrenA1b耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba2ba耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识[12]Ba2ba 表 4 达托霉素治疗金葡菌血流感染以及伴发的右侧感染性心内膜炎有效性证据总结表Tab 4 Clinical evidences of daptomycin for treatment of bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus备注： a：半合成青霉素包括萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林；b：其结果为治疗42天后的有效率。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Fowler 2006[15]120/115达托霉素(6mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或半合成青霉素a(2g q4h)5临床有效率44.2% vs 41.7%b 3 骨关节感染/骨髓炎 3.1达托霉素治疗骨关节感染/骨髓炎指南推荐情况达托霉素用于骨关节感染/骨髓炎尚未列入说明书中，但少量临床和动物实验显示达托霉素治疗骨和关节感染有效，在骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯混合物)中有较好分布[17]。2011年《美国感染病学会(IDSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南》[3]推荐骨关节MRSA感染时可选用达托霉素[66mg/(kg?d)](B-II)。 3.2达托霉素治疗骨关节感染/骨髓炎证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗骨关节感染、骨髓炎或骨脓毒症有效性相关的系统评价和RCT文献报道，结果见表6。Lalani等[18]对NCT000试验中并发骨关节感染的数据进行总结，结果显示6周后达托霉素组与对照组的有效率分别为66.7%和54.5%。Byren等[19]将达托霉素用于人工关节感染，结果显示达托霉素(6mg/kg)组有效率58.3%(14/24)，达托霉素(8mg/kg)组有效率60.9%(14/23)，而对照组有效率为38.1%(8/21)。 4 复杂性泌尿道感染 4.1达托霉素治疗复杂性泌尿道感染指南推荐情况 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染尚未列入说明书。2008年《英国预防和治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染指南》[2]推荐对于疗MRSA等引起的复杂性泌尿道感染可选用达托霉素(Ⅱ)。2010年国内《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[4]中指出，对于复杂的泌尿系感染，建议应用糖肽类或达托霉素治疗(Ⅱ类)。 表 5 达托霉素治疗骨关节感染或骨髓炎指南推荐情况Tab 5 The recommendations of daptomycin for treatment of bone and joint infectionsa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南推荐强度证据基本Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and ChildrenBa2ba 表 6 达托霉素治疗骨关节感染或骨髓炎有效性证据总结表Tab 6 Clinical evidences of daptomycin for treatment of bone and joint infections备注： a：半合成青霉素包括萘夫西林、苯唑西林或氟氯西林。研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Lalani 2008[18]21/11达托霉素(6mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或半合成青霉素a(2g q4h)5临床有效率66.7% vs 54.5% Byren 2012[19]47/21达托霉素(6～8mg/kg qd)万古霉素(1g q12h)或替考拉宁(6mg/kg qd)半合成青霉素3临床有效率59.6% vs 38.1% 表 7 达托霉素治疗复杂性泌尿道感染指南推荐情况Tab 7 The recommendations of daptomycin for treatment of complicated urinary tract infectionsa：根据《2001牛津证据分级与推荐意见强度》对指南/专家共识中推荐强度和证据分级进行评估。指南推荐强度证据级别Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom Ba2ba耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识[4]Ba2ba 4.2达托霉素治疗复杂性泌尿道感染证据情况及有效性评价在PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data等数据库中，计算机检索达托霉素治疗泌尿道感染有效性相关的系统评价和RCT文献报道，结果见表8。Kurt等[20]通过一个随机、对照、多国家、多中心的开放研究证实达托霉素对复杂性泌尿道感染的有效性。该研究一共有61名(达托霉素组31名，对照组30名)阳性菌感染的复杂性泌尿道感染患者，随机入组到位于9个欧洲和1南非的研究中心。研究结果显示，在MITT人群中达托霉素组细菌性根除率为82.4%(24/29)，而环丙沙星组的细菌性根除率78.6%(22/28)；在CE人群中达托霉素组的临床有效率为93.5%(29/31)，而环丙沙星组的临床有效率为93.3%(28/30)。 表 8 达托霉素治疗泌尿道感染有效性证据总结表Tab 8 Clinical evidences of daptomycin for treatment of complicated urinary tract infections研究病例数(D/C)疗效评价指标结果干预组对照组干预措施改良JADAD评分Kurt 2004[20]31/30达托霉素(4mg/kg qd)(400mg q12h)5细菌性根除率临床有效率环丙沙星82.4% vs 78.6% 93.5% vs 93.3% 药品有效性的评价主要遵循循证医学的方法，同时对说明书适应症及说明书外用法进行系统评价，为制定药物政策、医疗保险政策、购入新药、药品选择、药品研发和上市等提供依据[21]。本文根据大纲要求对达托霉素进行有效性评价，评价结果提示达托霉素不仅对治疗耐甲氧西林葡萄球菌引起的复杂性皮肤及软组织感染和血流感染(以及伴发的右侧感染性心内膜炎)有效，还能有效治疗骨关节感染和复杂性泌尿道感染，为达托霉素超说明用法提供依据。由此可见，《中国药品综合评价指南参考大纲》对药品有效性的评价客观、全面，而且可操作性强。

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