聚乙二醇干扰素（Pegylated Interferon，PEG）是一种长链的以重复的乙二醇氧化乙烯为基础结构的大分子聚合物，常用来进行蛋白质的修饰［1］。一项汇集了1977～2013年的临床研究的Mata分析提示PEG治疗乙型肝炎的临床疗效肯定［2］。PEG既往不良反应报道有流感症状、抑郁、甲状腺功能改变等。严重的不良反应有纯红细胞再生障碍性贫血，扩张性心肌病，心包炎等［3-4］。闽南沿海地区（厦门、漳州、泉州）为CH-B高发区，抗病毒治疗人群广。因此本研究探讨该地区患者使用PEG所致不良反应的规律及特点，了解PEG在闽南沿海地区乙型肝炎病毒患者治疗中的安全性，为该地区人群临床用药安全提供参考。 1 资料与方法 1.1 一般资料 PEG病例资料来源于我院HIS系统数据库中2012年8月～2014年8月住院患者的病例。病例人群来源地：厦门、漳州、泉州。PEG不良反应病例资料来源于我院2012年8月～2014年8月上报至国家不良反应监测中心的药品不良反应数据库。使用PEG住院患者人次：4 336； 不良反应（ADR）发生人次：407。 1.2 研究方法 采用回顾性分析方法，对PEG所导致的ADR人群、不同类型ADR发生率、ADR严重程度、ADR发生的特点进行收集。病例资料采用纳入、排除、评价标准。 1.2.1 纳入标准 慢性乙型肝炎诊断标准依据中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会制定的慢性乙型肝炎诊断标准（2010版）。患者使用PEG抗乙肝病毒治疗标准按照中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会制定的慢性乙型肝炎防治指南（2011年）。入选病例均为住院期间使用PEG抗乙肝病毒治疗的患者，且患者首次使用PEG抗病毒治疗前，无发热、血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体等辅助检查无异常。 1.2.2 排除标准 剔除使用PEG抗乙肝病毒治疗的门诊患者。剔除使用PEG治疗丙型病毒型肝炎病例，剔除首次使用PEG抗病毒治疗前，发热、血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体等辅助检查异常的病例。 1.2.3 评价标准 严重程度判断标准参照4.0版CTCAE不良反应事件评价标准。严重程度分为5级，临床描述：1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限。4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与不良事件（AE）相关的死亡。 2 结果 2.1 基线特征 收集的ADR病例总共有407例。其中男性患者288例（71%），女性患者119例（29%）。平均年龄为（33±12）岁。患者均为亚洲人群。24例（5.9%）患者合并肝硬化。见表1。 表1 患者基线特征特征 n=407年龄（岁） 33±12性别，n（%）男288（71）女119（29）种族，n（%）亚洲人 407（100）病理学诊断，n（%）合并肝硬化 24（5．9）无合并肝硬化 383 （94．1）干扰素治疗史，n（%） 14（3．4）其他口服抗病毒药物治疗史，n（%） 23（5．7）药物不良反应史，n（%） 51（12．5）血红蛋白（g/L） 125 ± 23红细胞数（1012/L） 4．0 ± 0．4血小板（109/L） 135 ± 46白细胞（109/L） 6．0 ± 1．8中性粒细胞数（109/L） 4．8 ± 1．3 2.2 ADR与性别分布 ADR发生率为9.39%。见表2。 2.3 ADR类型 ADR类型主要有骨髓抑制（66.34%）、流感样症状（16.46%）、甲状腺功能异常（12.29%）、自身抗体异常（2.70%）、其他（血糖异常、皮疹、脱发等）（2.21%）。除了自身抗体异常男性发生率较女性低外，其余男性发生率均较女性高。 2.4 ADR程度 ADR发生的严重程度各有差异，其中1级占39.07%，2级占51.35%，3级占9.58%。骨髓抑制：2级＞1级＞3级；流感样症状：1级＞2级＞3级；甲状腺功能异常：2级＞1级＞3级；自身抗体异常均为1级；其他（血糖异常、皮疹、脱发等）：1级＞2级。 表2 ADR发生率与性别分布性别 ADR例数（n） 使用PEG例数（n）ADR发生率（%） χ2 P 总体ADR发生率（%）男288 3 222 8．94 2．96 ＞0．05 9．39女119 1 114 10．68 表3 ADR发生特点ADR类型 发生例数（n） 发生时间（周） 平均发生时间（周） 恢复时间（周） 平均恢复时间（周）骨髓抑制 270 0．4～85．7 17．6±6．2 4．3～34．3 13．7±5．8流感样症状 67 0．1 0．1±0．0 0．4 0．4±0．0甲状腺功能异常 50 4．3～98．6 27．0±18．2 17．1～38．6 23．1±12．8自身抗体异常 11 8．6～81．4 41．1±25．6 4．3～25．7 21．0±9．5其他 9 0．1～21．4 5．6±1．9 0．3～8．6 1．3±1．1 2.5 ADR特点 骨髓抑制发生时间最短在用药0.4周后发生，最长为用药后85.7周发生。平均发生时间为（17.）周。骨髓抑制异常指标恢复时间差异较大。最短4.3周，最长34.3周。平均恢复时间（13.）周。见表3。 3 讨论 闽南沿海地区乙肝患者PEG所致ADR发生率为9.39%。根据国际医学科学组织委员会确定的不良反应等级标准，分级为常见级。说明PEG用于闽南地区人群，易发生ADR。提示临床做好评估工作，密切关注患者使用PEG过程中ADR风险，减少ADR发生。 既往研究报道PEG可致流感综合征、疲劳、白细胞下降、注射局部反应、肌肉痛、中性粒细胞减少等不良反应。流感样症状发生率为66%。ESAs 研究资料提示PEG用于丙肝人群，疲劳发生率最高［5］。本研究中骨髓抑制发生率较高，占66.34%。可能与中国人群的种族基因差异有关。因此应加强该地区用药患者骨髓抑制的监测。 毕京峰等证实PEG用于中国健康人群，不良反应程度较轻。既往报道PEG与ETV联合用药，严重不良事件发生率为6%［6］。本研究中，PEG用于闽南地区CHB患者，无严重不良事件发生，1级、2级ADR发生率较高，没有影响到患者生命安全。说明该地区患者整体用药安全性较高。 骨髓抑制发生时间差别较大，发生时间最短为0.4周，最长为85.7周。ADR异常指标恢复至正常时间差别较大，最短为4.3周，最长为34.3周。这与ADR的严重程度及机体的自我调节有关，同时药物的干预影响了指标恢复的时间。本研究中没有患者因为骨髓抑制，而发生感染、出血，这与既往的报道相一致［7］。有研究提示：严重的不良反应在合并肝硬化与不合并肝硬化患者均有发生，疲劳，厌食，血小板减少合并肝硬化患者发生率高于不合并肝硬化患者［8］。本研究中，合并肝硬化患者，3级骨髓抑制发生率并没有高于未合并肝硬化患者。大部分1级、2级骨髓抑制患者通过口服鲨肝醇片、多糖蛋白片，平均13.7周后缓解。PEG所导致的贫血比较轻（ 平均10 g/ L） ，停药后可以恢复。以上数据表明骨髓抑制常为一过性，随着疗程进行可逐渐自行缓解。这与Zizer等研究证实IFN 引起的骨髓抑制大多数是可逆性的结论是一致的［9］。 既往报道流感样症状常常在PEG注射第一针时发生，持续24～48小时。本研究中患者出现流感样症状时间与既往报道一致。既往研究报道流感样症状比较严重，治疗5～6周后缓解［10］。本研究中患者平均0.4周恢复正常。说明该地区患者流感样症状缓解时间较以往报道提前。 甲状腺功能异常最短发生在4.3周，最长发生在98.6周。说明患者存在基因组学的差异，用药个体差异性大。本研究中不良反应发生时间平均为25.7周，既往研究13周发生，提示该地区人群甲状腺功能异常发生时间较晚。 PEG作用于免疫系统，多次用药后，可产生自身抗体，导致免疫紊乱。研究资料表明大多数患者在PEG停药后恢复，但是使用类固醇激素或免疫治疗是必要的。本研究中63.64%患者经过一段时间的自我调节，或PEG治疗结束后一段时间，异常指标恢复正常，说明患者具有自身调节机制，自身抗体紊乱具有可逆性。 PEG既往不良反应曾报道患者心包炎、慢性炎性脱髓鞘病、间质性肺炎、视网膜疾病、缺血性结肠炎等。与这些严重的不良反应相比，闽南地区患者ADR常见，以1级、2级ADR为主。希望有更多的调查为中国人群使用PEG提供安全参考资料。 聚乙二醇干扰素（Pegylated Interferon，PEG）是一种长链的以重复的乙二醇氧化乙烯为基础结构的大分子聚合物，常用来进行蛋白质的修饰［1］。一项汇集了1977～2013年的临床研究的Mata分析提示PEG治疗乙型肝炎的临床疗效肯定［2］。PEG既往不良反应报道有流感症状、抑郁、甲状腺功能改变等。严重的不良反应有纯红细胞再生障碍性贫血，扩张性心肌病，心包炎等［3-4］。闽南沿海地区（厦门、漳州、泉州）为CH-B高发区，抗病毒治疗人群广。因此本研究探讨该地区患者使用PEG所致不良反应的规律及特点，了解PEG在闽南沿海地区乙型肝炎病毒患者治疗中的安全性，为该地区人群临床用药安全提供参考。 1 资料与方法 1.1 一般资料 PEG病例资料来源于我院HIS系统数据库中2012年8月～2014年8月住院患者的病例。病例人群来源地：厦门、漳州、泉州。PEG不良反应病例资料来源于我院2012年8月～2014年8月上报至国家不良反应监测中心的药品不良反应数据库。使用PEG住院患者人次：4 336； 不良反应（ADR）发生人次：407。 1.2 研究方法 采用回顾性分析方法，对PEG所导致的ADR人群、不同类型ADR发生率、ADR严重程度、ADR发生的特点进行收集。病例资料采用纳入、排除、评价标准。 1.2.1 纳入标准 慢性乙型肝炎诊断标准依据中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会制定的慢性乙型肝炎诊断标准（2010版）。患者使用PEG抗乙肝病毒治疗标准按照中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会制定的慢性乙型肝炎防治指南（2011年）。入选病例均为住院期间使用PEG抗乙肝病毒治疗的患者，且患者首次使用PEG抗病毒治疗前，无发热、血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体等辅助检查无异常。 1.2.2 排除标准 剔除使用PEG抗乙肝病毒治疗的门诊患者。剔除使用PEG治疗丙型病毒型肝炎病例，剔除首次使用PEG抗病毒治疗前，发热、血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体等辅助检查异常的病例。 1.2.3 评价标准 严重程度判断标准参照4.0版CTCAE不良反应事件评价标准。严重程度分为5级，临床描述：1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限。4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与不良事件（AE）相关的死亡。 2 结果 2.1 基线特征 收集的ADR病例总共有407例。其中男性患者288例（71%），女性患者119例（29%）。平均年龄为（33±12）岁。患者均为亚洲人群。24例（5.9%）患者合并肝硬化。见表1。 表1 患者基线特征特征 n=407年龄（岁） 33±12性别，n（%）男288（71）女119（29）种族，n（%）亚洲人 407（100）病理学诊断，n（%）合并肝硬化 24（5．9）无合并肝硬化 383 （94．1）干扰素治疗史，n（%） 14（3．4）其他口服抗病毒药物治疗史，n（%） 23（5．7）药物不良反应史，n（%） 51（12．5）血红蛋白（g/L） 125 ± 23红细胞数（1012/L） 4．0 ± 0．4血小板（109/L） 135 ± 46白细胞（109/L） 6．0 ± 1．8中性粒细胞数（109/L） 4．8 ± 1．3 2.2 ADR与性别分布 ADR发生率为9.39%。见表2。 2.3 ADR类型 ADR类型主要有骨髓抑制（66.34%）、流感样症状（16.46%）、甲状腺功能异常（12.29%）、自身抗体异常（2.70%）、其他（血糖异常、皮疹、脱发等）（2.21%）。除了自身抗体异常男性发生率较女性低外，其余男性发生率均较女性高。 2.4 ADR程度 ADR发生的严重程度各有差异，其中1级占39.07%，2级占51.35%，3级占9.58%。骨髓抑制：2级＞1级＞3级；流感样症状：1级＞2级＞3级；甲状腺功能异常：2级＞1级＞3级；自身抗体异常均为1级；其他（血糖异常、皮疹、脱发等）：1级＞2级。 表2 ADR发生率与性别分布性别 ADR例数（n） 使用PEG例数（n）ADR发生率（%）χ2P总体ADR发生率（%）男288 3 222 8．94 2．96 ＞0．05 9．39女119 1 114 10．68 表3 ADR发生特点ADR类型 发生例数（n） 发生时间（周） 平均发生时间（周） 恢复时间（周） 平均恢复时间（周）骨髓抑制 270 0．4～85．7 17．6±6．2 4．3～34．3 13．7±5．8流感样症状 67 0．1 0．1±0．0 0．4 0．4±0．0甲状腺功能异常 50 4．3～98．6 27．0±18．2 17．1～38．6 23．1±12．8自身抗体异常 11 8．6～81．4 41．1±25．6 4．3～25．7 21．0±9．5其他 9 0．1～21．4 5．6±1．9 0．3～8．6 1．3±1．1 2.5 ADR特点 骨髓抑制发生时间最短在用药0.4周后发生，最长为用药后85.7周发生。平均发生时间为（17.）周。骨髓抑制异常指标恢复时间差异较大。最短4.3周，最长34.3周。平均恢复时间（13.）周。见表3。 3 讨论 闽南沿海地区乙肝患者PEG所致ADR发生率为9.39%。根据国际医学科学组织委员会确定的不良反应等级标准，分级为常见级。说明PEG用于闽南地区人群，易发生ADR。提示临床做好评估工作，密切关注患者使用PEG过程中ADR风险，减少ADR发生。 既往研究报道PEG可致流感综合征、疲劳、白细胞下降、注射局部反应、肌肉痛、中性粒细胞减少等不良反应。流感样症状发生率为66%。ESAs 研究资料提示PEG用于丙肝人群，疲劳发生率最高［5］。本研究中骨髓抑制发生率较高，占66.34%。可能与中国人群的种族基因差异有关。因此应加强该地区用药患者骨髓抑制的监测。 毕京峰等证实PEG用于中国健康人群，不良反应程度较轻。既往报道PEG与ETV联合用药，严重不良事件发生率为6%［6］。本研究中，PEG用于闽南地区CHB患者，无严重不良事件发生，1级、2级ADR发生率较高，没有影响到患者生命安全。说明该地区患者整体用药安全性较高。 骨髓抑制发生时间差别较大，发生时间最短为0.4周，最长为85.7周。ADR异常指标恢复至正常时间差别较大，最短为4.3周，最长为34.3周。这与ADR的严重程度及机体的自我调节有关，同时药物的干预影响了指标恢复的时间。本研究中没有患者因为骨髓抑制，而发生感染、出血，这与既往的报道相一致［7］。有研究提示：严重的不良反应在合并肝硬化与不合并肝硬化患者均有发生，疲劳，厌食，血小板减少合并肝硬化患者发生率高于不合并肝硬化患者［8］。本研究中，合并肝硬化患者，3级骨髓抑制发生率并没有高于未合并肝硬化患者。大部分1级、2级骨髓抑制患者通过口服鲨肝醇片、多糖蛋白片，平均13.7周后缓解。PEG所导致的贫血比较轻（ 平均10 g/ L） ，停药后可以恢复。以上数据表明骨髓抑制常为一过性，随着疗程进行可逐渐自行缓解。这与Zizer等研究证实IFN 引起的骨髓抑制大多数是可逆性的结论是一致的［9］。 既往报道流感样症状常常在PEG注射第一针时发生，持续24～48小时。本研究中患者出现流感样症状时间与既往报道一致。既往研究报道流感样症状比较严重，治疗5～6周后缓解［10］。本研究中患者平均0.4周恢复正常。说明该地区患者流感样症状缓解时间较以往报道提前。 甲状腺功能异常最短发生在4.3周，最长发生在98.6周。说明患者存在基因组学的差异，用药个体差异性大。本研究中不良反应发生时间平均为25.7周，既往研究13周发生，提示该地区人群甲状腺功能异常发生时间较晚。 PEG作用于免疫系统，多次用药后，可产生自身抗体，导致免疫紊乱。研究资料表明大多数患者在PEG停药后恢复，但是使用类固醇激素或免疫治疗是必要的。本研究中63.64%患者经过一段时间的自我调节，或PEG治疗结束后一段时间，异常指标恢复正常，说明患者具有自身调节机制，自身抗体紊乱具有可逆性。 PEG既往不良反应曾报道患者心包炎、慢性炎性脱髓鞘病、间质性肺炎、视网膜疾病、缺血性结肠炎等。与这些严重的不良反应相比，闽南地区患者ADR常见，以1级、2级ADR为主。希望有更多的调查为中国人群使用PEG提供安全参考资料。

文章来源：《药品评价》 网址: http://www.yppjzzs.cn/qikandaodu/2021/0709/1991.html